CPEB1

Nature Communications 14권, 기사 번호: 416(2023) 이 기사 인용

2732 액세스

1 인용

6 알트메트릭

측정항목 세부정보

이 기사에 대한 저자 수정 사항은 2023년 2월 6일에 게시되었습니다.

이 기사가 업데이트되었습니다.

노화로 인해 난모세포의 질이 저하되는 분자적 원인은 잘 정의되어 있지 않습니다. 난모세포 발달 능력은 전사 후 규정에 의존하기 때문에 우리는 결함이 있는 mRNA 번역이 이러한 품질 저하에 기여하는지 여부를 테스트했습니다. 모체 전사체에 대한 리보솜 로딩의 중단은 오래된 난모세포에 존재합니다. 후보 접근법을 사용하여 우리는 3'-UTR-리포터의 변경된 번역과 내인성 mRNA의 변경된 폴리(A) 길이를 감지합니다. mRNA 폴리아데닐화는 세포질 폴리아데닐화 결합 단백질 1(CPEB1)에 의존합니다. Cpeb1 mRNA 번역 및 단백질 수준은 오래된 난모세포에서 감소합니다. 이러한 감소는 정지 난모세포에서 Ccnb1 번역의 억제 해제, 조기 CDK1 활성화 및 감수분열로의 재진입 가속화를 유발합니다. Ccnb1의 억제 해제는 오래된 난모세포에 Cpeb1 mRNA를 주입함으로써 교정됩니다. 젊은 난모세포의 난모세포 특이적 Cpeb1 haploinsufficiency는 오래된 난모세포의 모든 번역 표현형을 요약합니다. 이러한 발견은 난모세포 번역 프로그램의 기능 장애가 노화 중 난모세포의 질 저하와 연관되어 있음을 보여줍니다.

항상성 상실과 대사 문제에 대한 반응 능력 감소는 세포 노화의 특징입니다1. 그러나 노화와 관련된 세포 기능의 저하가 신체의 모든 세포와 조직에서 동시에 진행되는 것은 아닙니다. 한 가지 눈에 띄는 예는 난소로, 연령과 관련된 난모세포의 수와 질의 감소로 인해 다른 노화로 인한 기능 상실이 발생하기 전에 생식력이 저하됩니다2. 노인 환자는 난모세포 기증을 통해 임신 기간을 유지할 수 있지만3,4 난모세포 발달 능력의 감소는 보조 생식 기술(ART) 환경에서 주요 장애물입니다. 난모세포의 품질 저하에는 여러 가지 원인이 있는 것으로 알려져 있으며, 난자 또는 배아의 이수성 발생률 증가와 후성유전적 오류 또는 대사 장애로 인한 게놈 불안정성이 가장 널리 보고되고 있습니다5,6,7.

배아로 발달하고 정상 출산을 통해 임신을 지원하는 난모세포의 능력은 배우자 감수분열 및 세포질 능력의 조화로운 획득을 포함한 일련의 복잡한 발달 과정에 달려 있습니다8,9. 연령에 따른 출산율 감소에서 세포질 능력의 역할은 덜 명확합니다. 세포질 성숙에는 감수분열 완료, 소기관 형태의 재프로그래밍 및 난모세포 내 재분배에 필요한 분자 기계의 조립이 포함됩니다. 수정 시 난모세포의 세포질이 접합체로 전달된다는 점을 강조해야 합니다. 따라서 배아 게놈의 전사 활성화는 이 모계 환경에서 발생합니다9,10,11. ART 실습의 여러 관찰은 발달 및 이식에 대한 배아 적합성 감소의 원인으로 결함이 있는 세포질 능력을 지적합니다.

난자 성숙은 난자 형성의 마지막 단계입니다. 몇 시간 내에 Prophase I 정지 난모세포(배아 소포(GV) 단계 난모세포라고도 함)는 황체형성 호르몬(LH) 급증에 반응하여 감수분열에 다시 들어가 핵 봉투 파괴(NEBD 또는 배아 소포 파괴, GVBD)를 겪습니다. ), 첫 번째 감수 분열을 완료하고 마지막으로 감수 분열의 MII 단계에서 정지합니다. MII 난모세포는 배란되어 수정될 준비가 됩니다. GV 정지, 완전히 성장한 난모세포를 동난포에서 제거하면 시험관 내에서 MII 단계로 성숙을 되풀이하는 자발적 성숙이라는 일련의 사건이 시작됩니다. 난모세포 성숙의 마지막 단계에서 발달 능력에 중요한 단백질의 합성은 난모세포 성장 중에 더 일찍 합성된 수명이 긴 mRNA의 적시 번역 프로그램에 의존합니다. 따라서 난모세포의 유전자 발현은 핵에서의 전사를 통해서가 아니라 세포질에서의 번역에 의해 제어됩니다. 대부분의 종의 배우자가 공유하는 이 특성은 난모세포에서 접합체로의 전환에서 실행되는 번역 프로그램이 발달 능력 획득에 필수적임을 분명히 나타냅니다. 우리는 번역 프로그램의 결함이 마우스17,18,19의 손상된 발달 능력과 관련이 있다는 증거를 제공했습니다. 모계 mRNA의 번역 조절에 대한 핵심 메커니즘 중 하나는 mRNA 3'-비번역 영역(3'-UTR)과 관련된 폴리(A) 꼬리의 동적 조절에 의존합니다. 폴리아데닐화의 주요 조절자는 세포질 폴리아데닐화 요소 결합 단백질 1(CPEB1)20,21입니다. 이 RNA 결합 단백질은 세포질 폴리아데닐화 요소(CPE)를 포함하는 mRNA의 번역을 조절합니다. 우리의 게놈 전반에 걸친 분석은 난 모세포가 감수 분열 세포주기로 재진입하는 것과 동시에 모체 mRNA 번역의 글로벌 스위치와 이 스위치를 지시하는 CPEB1의 중요한 역할을 밝혀냈습니다.